Dos mil españoles y cinco mil lansquenetes alemanes, mandados todos ellos por Antonio de Leyva, se atrincheraron en la vecina Pavía. Los franceses sitiaron la ciudad. Antonio de Leyva, veterano de la Guerra de Granada, supo organizarse para resistir con 9.000 hombres más allá de lo que el enemigo esperaba, además del hambre y las enfermedades. Mientras tanto, otras guarniciones españolas veían como el enemigo reducía su número para mandar tropas a Pavía. Mientras los franceses aguardaban la capitulación de Leyva, recibieron noticias de un ejército que bajaba desde Alemania para apoyar la plaza sitiada: más de quince mil lansquenetes alemanes y austríacos bajo el mando de Jorge de Frundsberg, tenían órdenes del Emperador de poner fin al sitio y expulsar los franceses del Milanesado.
A mediados de enero llegaron los refuerzos bajo el mando del marqués de Pescara, Fernando de Ávalos, el virrey de Nápoles, Carlos de Lannoy, y el condestable de Borbón, Carlos III. Avalos consiguió capturar el puesto de avance francés de San Angelo, cortando las líneas de comunicación entre Pavía y Milán. Posteriormente conquistaría a los franceses el castillo de Mirabello.
Finalmente llegaron los refuerzos imperiales a Pavía y los cañones comenzaron a abrir fuego el 24 de febrero de 1525. Los franceses decidieron resguardarse y esperar.
Así, los llamados "encamisados" comenzaron abriendo brechas en las posiciones francesas. Detrás, formaciones de piqueros franqueados por la caballería. Los tercios formaban de manera compacta, con largas picas protegiendo los arcabuceros. De esta forma, la caballería francesa caía al suelo antes de llegar incluso a tomar contacto con la infantería.
Los franceses consiguieron anular la artillería española, pero a costa de su retaguardia. En una arriesgada decisión, Francisco ordenó un ataque total de su caballería. Según avanzaban, la propia artillería francesa (superior a la española) tenía que cesar el fuego para no disparar a sus hombres. Los 3.000 arcabuceros de Alfonso de Ávalos dieron buena cuenta de los caballeros franceses, creando desconcierto entre estos. Mientras Lannoy al mando de la caballería y el marqués de Pescara, en la infantería, luchaban ya contra la infantería francesa comandada por Ricardo de la Pole y Francisco de Lorena.
Leyva sacó a sus hombres de la ciudad para apoyar a las tropas que habían venido en su ayuda y que se estaban batiendo con los franceses, de forma que los franceses se vieron atrapados entre dos fuegos que no pudieron superar. Comenzaron por rodear la retaguarda francesa (mandada por el duque de Alençon) y cortarles la retirada. Aunque agotados y hambrientos, constituían una muy respetable fuerza de combate. Bonnivet, principal consejero militar de Francisco, se suicidó. Los cadáveres franceses comenzaban a amontonarse unos encima de otros. Los más, viendo la derrota, intentaban escapar. Al final las bajas francesas ascendieron a 8.000 hombres. El rey de Francia y su escolta combatía a pie, intentando abrirse paso. De pronto, Francisco cayó, y al erguirse, se encontró con un estoque español en su cuello. Un soldado de infantería, el vasco Juan de Urbieta, lo hacia preso. Tras la batalla Francisco I fue llevado a Madrid, donde llegó el 12 de agosto, quedando custodiado en la Casa y Torre de los Lujanes. La posición de Carlos I fue extremadamente exigente, y Francisco firma en 1526 el Tratado de Madrid. Francisco I renunciará al Milanesado, Nápoles, Flandes, Artois y Borgoña.
Posteriormente Francisco I se alió con el papado para luchar contra el Imperio Español, lo que produjo que Carlos I atacara y saqueara Roma en 1527 (Saqueo de Roma).
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